令狐葱
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以下内容摘自微博“子陵在听歌”：
波士顿大学Boston University（BU）的Dayuan Chen（陈大元）等在bioRxiv上传了一篇预印本文章引起了巨大争议。这个研究本身很简单，用SARS-CoV-2原始型作为骨架，选用了Omicron BA.1 Spike基因，构建了一种嵌合活SARS-CoV-2病毒。这种工作在疫情前非常普遍，但在疫情后变得很敏感。目前NIH目前要求凡是获得NIH经费的实验室进行类似致病活病毒研究必须申报并公示。虽然该研究符合BU生物安全管理规定，但该文章通讯作者巴基斯坦籍助理教授Mohsan Saeed并没有向NIH申报也没有公示，在经费申请中也没有提及这项研究。
其实BU这篇bioRxiv文章所涉及的工作是个技术含量极低的工作，它是为了论证野生型SARS-CoV-2一旦嵌合Omicron的Spike，其表型会介于两者之间，这点很好理解。Omicron Spike具有逃逸抗体的表型，而原始型病毒的其他基因可以介导原始型的复制特征表型，因此该嵌合病毒细胞毒性强于Omicron但低于原始型。小鼠攻毒实验中，野生型毒力极强，可导致小鼠体重减轻，出现症状，使小鼠100%死亡；Omicron不引起小鼠致死，不导致严重症状。而该嵌合病毒引起的临床症状介于两者之间，可使80%小鼠死亡。
构建嵌合病毒是疫情前的常规操作，很多嵌合病毒构建的分子生物学操作十分建议，受过几个月培训的本科生即可完成。Nussenzweig组构建过插入流感HA的HIV（O子陵在听歌），使其能够被流感抗体识别，但该病毒在理论上可经呼吸道传播。而最有名的嵌合病毒莫过于Ralph Baric和Shi Zheng-Li合作的SARS-CoV为骨架，云南蝙蝠冠状病毒RsSHC014 Spike的嵌合病毒，该文章发表在2015年Nature Med上成为了疫情后各种阴谋论的来源。
但话说回来，虽然嵌合病毒成了阴谋论来源，但我们目前依然应用大量的基于分子克隆操作去构建具有复制能力的嵌合活病毒，比如治疗白血病/淋巴瘤的CAR-T需要应用HIV改造的慢病毒载体将scFv基因转导入细胞；基因治疗镰刀形贫血的基因治疗需要使用插入靶基因的重组腺相关病毒AAV。这些都是在体外构建复制型活嵌合病毒并直接施用于患者。因此对病毒的分子克隆是不可能禁止的。
不过相比自然形成的各种冠状病毒，嵌合病毒其实是个很低级的简单拼接技术，而大自然形成的能够实现隐匿传播并显著免疫逃逸的SARS-CoV-2远超过了人类的想象力。从疫情初期我就说，目前我们没有技术能力通过构建病毒的反向遗传学技术构建SARS-CoV-2，因为目前的技术不具备从与SARS-CoV-2最接近的始祖病毒（如RaTG13）开始，去突变一千多个碱基从而形成一种全新表型的病毒。当然，作为每天在做病毒突变和构建假病毒的科研人员，我依然对辟谣这些阴谋论而感到力不从心，因为大量散布阴谋论的人可能连高中生物教的中心法则是什么都不清楚，但他们的文章却十分有感染力，特别能调动大众的情绪。
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